Una molécula pequeña promete revertir la fibrosis en la esclerodermia.
Utilizando un nuevo modelo basado en células madre, los investigadores descubrieron una molécula que puede revertir el daño tisular causado por la inflamación y la fibrosis (cicatrización), según muestra un estudio.
El estudio, " Modelado de fibrosis progresiva con células madre pluripotentes identifica una molécula pequeña antifibrótica ", se publicó en Cell Reports .
Las enfermedades fibróticas, incluida la esclerodermia , constituyen un importante problema de salud mundial debido a la gran cantidad de personas afectadas, el mecanismo complejo y poco claro de la enfermedad y la variedad de manifestaciones clínicas.
Poder replicar en un laboratorio lo que les sucede a las células durante la fibrosis es clave para comprender mejor estos trastornos. Sin embargo, todavía no se ha creado un modelo preclínico que imite la complejidad y la naturaleza progresiva de la fibrosis.
"Una vez que las cicatrices se descontrolan, no tenemos ningún tratamiento que pueda detenerlo, excepto el trasplante de órganos completos", autor principal Brigitte Gomperts, MD, miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa y Células Madre La investigación en la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), dijo en un comunicado de prensa .
En el nuevo modelo de fibrosis, el equipo de Gomperts utilizó células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que se obtienen reprogramando las células sanguíneas y de la piel de nuevo en un estado similar a las células madre, y luego permitiendo la generación de cualquier tipo de célula. Las células se diferenciaron en múltiples tipos de células, lo cual es crítico para modelar la fibrosis y representa un cambio de estudios previos de iPSCs que generaron un solo tipo de célula.
"La fibrosis probablemente ocurre como resultado de interacciones entre múltiples tipos de células diferentes, por lo que no pensamos que tuviera sentido usar solo un tipo de célula para generar un modelo de cicatrización", dijo Preethi Vijayaraj, PhD, primer autor del estudio y profesor. en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA .
La mezcla celular se colocó en un hidrogel rígido que modeló la rigidez de un órgano cicatrizado. Las células exhibieron el mismo comportamiento como si estuvieran respondiendo a una lesión en el cuerpo, ya que activaron una molécula proinflamatoria y pro-fibrótica llamada TGF-beta.
El modelo replicaba eficientemente los mecanismos biológicos conocidos de la fibrosis, incluida la respuesta inflamatoria típica que inicia la lesión y la producción continua de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular (ECM), que, en cantidades normales, proporciona soporte estructural y funcional a las células. Al igual que en la fibrosis, los grupos de células productoras de ECM, o fibroblastos, aumentaron de tamaño y rigidez durante el experimento de 13 días.
Las células retuvieron alguna forma de plasticidad, lo que significa que podrían cambiar los tipos de células, como una célula epitelial (de superficie) a una célula mesenquimatosa, que, a su vez, puede generar células de cartílago, hueso y grasa. Es importante destacar que esta es la primera vez que un modelo de fibrosis fue capaz de recrear la plasticidad, un sello distintivo de la fibrosis progresiva.
Luego, los científicos utilizaron su modelo para detectar aproximadamente 17,000 compuestos en busca de posibles efectos antifibróticos. Durante siete días, el equipo analizó si estas pequeñas moléculas podrían evitar que las células adquieran una apariencia fibrótica y permitirles crecer como una sola capa no fibrosa de células viables.
Al dirigirse a otras moléculas (agonistas) que estimulan las vías de reparación de tejidos, la molécula AA5 pudo detener la cicatrización progresiva e incluso revertir el daño asociado a la fibrosis en modelos de ratón de fibrosis pulmonar y ocular, así como en el tejido pulmonar de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática .
“Este fármaco candidato parece ser capaz de detener y revertir la cicatrización progresiva en un plato al romper el tejido cicatricial. Lo probamos en modelos animales de fibrosis de los pulmones y los ojos, y descubrimos que promete tratar ambas enfermedades ”, dijo Gomperts.
"Nuestros datos sugieren que abordar la fibrosis provocada por la inflamación al atacar a los agonistas endógenos de resolución puede ofrecer una estrategia atractiva para tratar la fibrosis progresiva", escribieron los investigadores en el estudio.
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Scleroderma News
Estudio revela mecanismos inmunológicos de cura de esclerosis sistémica.
La investigación, realizada por un estudiante de doctorado en la Facultad de Medicina Ribeirão Preto de la USP, recibió cuatro premios en 2016.
Editorial: Ciencias de la Salud -
La esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmune caracterizada por el ataque del sistema inmune al tejido conectivo. El síntoma más obvio es la pérdida de elasticidad y el endurecimiento de la piel. Sin embargo, en las formas más graves, las funciones renales, pulmonares y cardíacas también pueden fallar y provocar la muerte.
El tratamiento convencional con medicamentos inmunosupresores tiene una alta incidencia de efectos secundarios y una baja tasa de éxito. La mayoría de los pacientes no responden bien y, en los casos más graves, la mortalidad cinco años después del diagnóstico puede alcanzar el 50%. De ahí el interés en el desarrollo de terapias alternativas como el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Utilizando vocabulario informático, los académicos caracterizan este procedimiento alternativo como un reinicio . El sistema inmunitario está completamente "apagado" y luego "encendido" para que funcione correctamente.
Un estudio realizado en la Facultad de Medicina Ribeirão Preto (FMRP) de la USP investigó cómo el trasplante es capaz de producir un nuevo sistema inmune. Y por qué la mayoría de los pacientes responden positivamente al procedimiento, pero algunos no. La investigación fue realizada por el estudiante de doctorado Lucas Coelho Marlière Arruda, bajo la guía de la profesora Maria Carolina de Oliveira Rodrigues, con el apoyo de Fapesp: Estudio de los mecanismos inmunológicos involucrados en la respuesta terapéutica de pacientes con esclerosis sistémica al trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas .
Presentado en congresos nacionales e internacionales, el estudio recibió no menos de cuatro premios en 2016: Carteles de mérito de las Federaciones de Sociedades de Inmunología Clínica (Boston, EE. UU.); primer lugar en el Concurso de Temas Libres del trigésimo segundo Congreso Brasileño de Reumatología , de la Sociedad Brasileña de Reumatología (Brasilia-DF); Premio Thereza Kipnis (el premio de inmunología más grande en América Latina para jóvenes investigadores), de la Sociedad Brasileña de Inmunología (Campos do Jordão-SP); y The SH Abstract Achievement Award , de la Sociedad Estadounidense de Hematología (San Diego, EE. UU.).
“Evaluamos dos procesos de renovación del sistema inmune. El primero, a través del timo, responsable de la formación de células T. El segundo, a través de la médula ósea, responsable de la formación de células B. Y buscamos comprender los diversos mecanismos, celulares y moleculares, involucrados en la nueva producción de estas células del sistema. inmunidad ”, resumió Lucas Arruda a Agência Fapesp.
“El estudio realizado por Arruda es parte del programa de trasplante para enfermedades autoinmunes del FMRP Hospital das Clínicas. Este tratamiento alternativo, también adoptado en los Estados Unidos y Europa, ha sido aplicado por nosotros en aproximadamente 80 pacientes. Pero aunque teníamos muy claro el procedimiento clínico, aún no teníamos una explicación satisfactoria de los mecanismos inmunológicos involucrados. Encontrar esta explicación fue el propósito del estudio ”, comentó la asesora Maria Carolina de Oliveira Rodrigues.
Antes de describirlo, primero debemos resumir la terapia paso a paso basada en el trasplante de células madre hematopoyéticas.
El trasplante alogénico, es decir, con células madre de donantes sanos, se descarta porque corre el riesgo de que los pacientes desarrollen la llamada enfermedad de injerto contra huésped (EICH ), en la que Las células trasplantadas atacan los tejidos del organismo receptor. Por lo tanto, optamos por un trasplante autólogo con las propias células madre de los pacientes.
El primer paso es movilizar estas células a través de varios medicamentos, llevándolos desde los huesos al torrente sanguíneo. En la segunda etapa, las células madre, que se distinguen por el fenotipo, se identifican, recolectan y congelan. El procedimiento es relativamente simple: el paciente está acoplado a la máquina de recolección sin sedación, como en una transfusión de sangre común.
La tercera etapa es mucho más delicada, porque en ella, las sustancias inmunosupresoras se administran en dosis extremadamente altas, con el objetivo de eliminar por completo todo el sistema inmunitario. Por lo tanto, durante la inmunosupresión, el paciente debe estar confinado a un ambiente estrictamente libre de patógenos, de modo que no exista riesgo de infección oportunista que pueda conducir a la muerte.
Finalmente, en el cuarto paso, las células madre hematopoyéticas previamente congeladas se reinfunden en el paciente para que puedan migrar de regreso a los huesos y recrear un sistema inmunológico saludable. El período total de hospitalización para el trasplante es del orden de 20 días.
“El objetivo de nuestro estudio fue comprender cómo se reactivan o reinician el timo y la médula ósea después del trasplante. Y cómo se relaciona con el éxito o no de la terapia. Con este fin, recolectamos sangre periférica de pacientes y evaluamos los últimos marcadores moleculares: TREC ( Círculos de escisión del receptor de células T ), que informan sobre la actividad del timo, y Kappa Deleting Recombination Excision Circles (KREC ), que informan sobre actividad medular ”, describió Arruda.
Se evaluaron 31 pacientes: antes del trasplante y luego cada seis meses, hasta tres años después del trasplante. Todos ellos habían estado tomando medicamentos inmunosupresores durante años, pero sin este tratamiento convencional que prevenía la progresión de la enfermedad. De los 31 pacientes seguidos, 25 de ellos, es decir, más del 80%, respondieron bien al trasplante y ya no tuvieron que recurrir a la terapia convencional. “En ellos, descubrimos que el timo volvió a funcionar y, principalmente, a producir células T reguladoras, que tienen este nombre precisamente porque regulan el sistema inmunitario. Y también que la médula ósea estaba produciendo células B reguladoras nuevamente, cuya función también es regular el sistema inmune ”, dijo Arruda.
"El estudio mostró que la terapia conduce a una renovación completa del sistema inmunitario y no a una simple reparación", agregó Maria Carolina. “El hecho de que el timo vuelva a funcionar es prueba de ello. Porque normalmente el timo es muy activo en la infancia; entonces, cuando el sistema inmune ya está constituido, se vuelve inactivo. Regresar al trabajo, e incluso hacerse más grande, señala un proceso de reconstrucción del sistema inmune ".
"Otra evidencia es el cambio en el repertorio de células T. Las nuevas células dejan de atacar al paciente y solo actúan para proteger el cuerpo contra los patógenos, como debería ser". La tercera evidencia es el aumento numérico significativo y el mayor rendimiento de las células T reguladoras, que son fundamentales para el buen funcionamiento del sistema inmune. Pero la noticia más importante que trajo el estudio de Arruda fue la renovación de las células B ”, continuó el asesor.
En los seis pacientes que no respondieron bien a la terapia, estas respuestas inmunes comenzaron pero no se mantuvieron. La explicación es que en tales casos las células enfermas no se eliminaron por completo. Parte de ellos sobrevivieron al trasplante y luego se multiplicaron nuevamente y atacaron el tejido conectivo. "Sin embargo, es importante tener en cuenta que incluso estos pacientes tenían un equilibrio positivo porque, antes, no respondían bien a la terapia convencional y, después del trasplante, comenzaron a responder", dijo Arruda.
La esclerosis sistémica afecta principalmente a mujeres entre 30 y 55 años. Es una enfermedad multifactorial, cuyas causas involucran factores genéticos y ambientales (estilo de vida, actividad profesional, dieta, uso de medicamentos, etc.).
José Tadeu Arantes / Agencia Fapesp
La capilaroscopia
es una técnica de diagnóstico no invasiva, simple y económica, que permite la visualización de la microcirculación de distintas áreas de la superficie corporal, pero sin duda, los registros del pliegue periungueal son más fidedignos y comparables entre sí.
Debido a su accesibilidad, el estudio de la microcirculación cutánea ha despertado gran interés en las enfermedades reumáticas y enfermedades relacionadas con oclusión arterial periférica. De esta manera, la capilaroscopia muestra utilidad no solo en el área de reumatología sinó también en el área de atención primaria. Al ser una técnica incruenta la capilaroscopia no tiene contraindicaciones, por lo que la podemos repetir con frecuencia y evaluar los cambios que se producen en el paciente en el trascurso del tiempo.
Está indicada en pacientes con fenómeno de Raynaud, acrocianosis, livedo reticularis, úlceras digitales, engrosamiento digital, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, conectivopatías indiferenciadas, y dermatomiositis. Además puede ser útil para valorar la microvasculatura en pacientes con diabetes mellitus, hipertensión arterial, e insuficiencia venosa o arterial.
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